Información sobre etapas preclínicos de terapia génica para Acidemia Metilmalónica y OTC

Hace poco hemos leído algunos resultados interesantes acerca de la posible terapia génica para acidemia metilmalónica y OTC. Se encuentran en fase preclínica, lo que significa que no han sido investigado en sujetos humanos. Os dejamos con el resumen que de este hallazgo ha hecho Helena Carpio, de Asociación Familia GA.

Datos preclínicos del programa de terapia génica de Selecta Biosciences en el Congreso anual de ESGCT 2019 La compañía Selecta Biosciences, Inc. enfocada en el potencial de las terapias biológicas basadas en su tecnología ImmTOR ™ presentó los datos preclínicos de su programa de terapia génica en el Congreso Anual de la Sociedad Europea de Terapia Genética y Celular (ESGCT) del 22 al 25 de octubre de 2019 en Barcelona, España. Están en fase de desarrollo preclínico en Acidemia metilmalónica y OTC.

“Estos datos resaltan la capacidad de nuestras nanopartículas tolemogénicas ImmTOR para abordar un desafío clave en la terapia génica, que son las limitaciones de la dosificación de vectores debido a las respuestas inmunes adaptativas contra la cápside del AAV. Nuestros datos respaldan el avance continuo de nuestra línea de desarrollo para MMA y Deficiencia de OTC. Esperamos trabajar con nuestro socio, AskBio, para avanzar el programa de MMA en la clínica “, dijo Kei Kishimoto, Ph.D., Director Científico de Selecta Biosciences.” Además de permitir la dosificación, nuestro los datos también muestran que ImmTOR mejora la expresión transgénica después de la primera dosis de un vector AAV. El beneficio acumulativo de mejorar tanto la expresión transgénica de la primera dosis como permitir la repetición de la dosis, puede proporcionar un aumento de hasta cuatro veces en la expresión transgénica en comparación con la terapia génica con un solo vector AAV”.

Los datos que presentan para un modelo de ratón de MMA, mejoran la respuesta tras la primera dosis y permite la repetición, con una disminución significativa de ácido metilmalónico. Reduce la formación de anticuerpos y favorece un inicio rápido de respuesta a dosis más bajas.

En cuanto a su modelo de ratón para OTCspf, el vector viral pareció ser eficaz para este fenotipo, corrigiendo los niveles de ácido orótico y amoniaco. Unido a las nanopartículas mejoró su eficacia y disminuyó la respuesta inmune, que permite dosis repetidas.

A continuación os dejamos con la traducción de varios pósters; podéis encontrar la información original aquí.

 

“Las nanopartículas tolerogénicas ImmTOR mejoran la expresión transgénica después de la dosificación inicial y repetida en un modelo de ratón de acidemia metilmalónica tratada con el vector AAVAnc80-Mut”

 

Autores: Ilyinski

· Mitigación del impacto perjudicial de los Nabs en la terapia génica: la coadministración repetida de Anc80 e ImmTOR ™ fue bien tolerada y condujo a la inhibición de los anticuerpos IgG contra Anc80 en un modelo de ratón de acidemia metilmalónica (MMA).

· Beneficio para mejorar la expresión transgénica en la dosis inicial: se observó una disminución más profunda del ácido metilmalónico en suero después de las inyecciones iniciales y repetidas en ratones tratados con la combinación de ImmTOR ™ y Anc80-MUT, que se correlacionó con un mayor número de copias del genoma del virus por célula hepática (vg / célula), así como mayores niveles de expresión de ARNm de MUT hepático . Estos efectos fueron dependientes de la dosis, con dosis más altas de ImmTOR ™ que proporcionaron niveles más altos de vg / células y niveles más bajos de ácido metilmalónico en plasma al tiempo que permitieron la terapia de ratones juveniles con anticuerpos neutralizantes transferidos por vía materna a Anc80.

“las nanopartículas tolerogénicas ImmTOR ™ mejoran la transducción de vectores, la síntesis de ARNm y la expresión transgénica después de administraciones iniciales y repetidas de vectores de terapia génica basados en AAV”

Autores: Ilyinski

· El mecanismo de acción múltiple de ImmTOR ™ lo convierte en un candidato atractivo para mejorar las aplicaciones terapéuticas genéticas sistémicas: ImmTOR ™ afecta múltiples aspectos de la biología del AAV. Además de mitigar la formación de anticuerpos anti-AAV, ImmTOR mejoró la expresión transgénica dirigida al hígado en la primera dosis. Los datos muestran un aumento en el número de copias de vectores y la expresión del ARNm transgénico.

Aumento demostrado de la expresión transgénica en comparación con la terapia génica con el vector AAV solo : la expresión transgénica rápida y mejorada puede permitir un inicio más rápido de los efectos terapéuticos logrados con dosis más bajas de AAV y, junto con la inhibición de anticuerpos contra el AAV, permite la dosificación del vector.

“La combinación de ImmTOR con AAVAnc80 es terapéuticamente efectiva, segura y repetible en ratones con acidemia metilmalónica, a la vez que es compatible con la baja seroprevalencia de Anc80 Nabs en la población de pacientes”

Autores: Li

· ImmTOR es eficaz y bien tolerado en ratones MMA, y permite la dosificación terapéutica de AAV al bloquear la formación de IgG anti-cápside: ImmTOR fue bien tolerado en un modelo murino de MMA (Mut – / – ; Tg INS-MCK-Mut) que recapitula un fenotipo de enfermedad clínicamente grave. El primer tratamiento de ImmTOR evitó la formación de IgG anti-Anc80 y resultó en una reducción pronunciada en los niveles séricos de MMA. Se evaluaron Nabs preexistentes contra AAVAnc80 en plasma de pacientes con MMA. Solo 4/25 (16 por ciento) de los pacientes pediátricos con MMA no trasplantados fueron seropositivos para los anticuerpos anti-AAVAnc80. En conjunto, la baja seroprevalencia de Nac Anc80 en esta población de pacientes, junto con la tolerancia inducida por ImmTOR, sugiere la capacidad de repetir tratamientos para pacientes con MMA con una combinación de ImmTOR y Anc80-MUT.

“Una novedosa terapia basada en AAV en combinación con nanopartículas de ImmTOR tolerogénicas para un tratamiento sostenido de la transcarbamilasa de ornitina”

Autores: De Sabbata

· Oportunidad convincente para desarrollar una terapia que tenga la capacidad de tratar a pacientes pediátricos de venta libre con la posibilidad de volver a dosificar para mantener los niveles terapéuticos y prevenir el daño hepático asociado con la reacción inmune celular al virus terapéutico: se generó un nuevo vector terapéutico ssAAV8 que contiene un codón – Transgen OTC humano optimizado (CO) bajo el control transcripcional de un promotor específico del hígado, que es particularmente eficiente en la corrección del fenotipo de ceniza OTC-spf . Se realizaron experimentos de búsqueda de dosis en la ceniza OTC-spfmodelo de ratón, identificando la dosis

de 5e11 vg / kg como la dosis terapéutica, lo que resulta en la restauración de los niveles fisiológicos de ácido orótico urinario y amoníaco sérico. El vector ssAAV8-OTC coadministrado con partículas ImmTOR mejoró la eficacia, mitigó la respuesta inmune humoral a AAV-hOTC y permitió la dosificación repetida de tratamientos de terapia génica.

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2 comentarios en “Información sobre etapas preclínicos de terapia génica para Acidemia Metilmalónica y OTC”

  1. Buenas me gustaría saber más sobre esto . A mi hijo de 18 meses le han diagnosticado una encefalopatía etilmalonica y estamos muy preocupados por que no conocen mucho sobre la enfermedad. Muchas gracias y esperamos que nos puedan ayudar.

    1. Buenos días, Rafael.
      No sé de dónde nos escribes. Si estás en España deberías contactar con uno de los centros especializados en enfermedades metabólicas hereditarias (los denominados CSUR) que en españa actualmente son 8. aunque nuestras enfermedades se tratan en diversos centros, estos centros reúnen más experiencia investigadora y en caso de una enfermedad tan extremadamente rara podrían ser tal vez orientar con más precisión.
      Te dejo la lista a la que le debes añadir el sevillano Virgen de Rocío, que es CSUR desde hace menos tiempo.

      https://metabolicos.es/2017/12/csur-metabolopatias/

      En cuanto a la orientación, nosotros no tenemos entre nuestros asociados ningún caso de EE. Pero pregunto entre unestras redes por si pueden informarte o aconsejarte mejor. Si nos escibes por formulario de contacto con más datos sobre tu situación, también sabremos más para poder canalizar la búsqueda.

      ¿Has leído la entrada de OrphaNet sobre la enfermedad? Contiene muchos enlaces útiles. te recomiendo que vayas contactando con centros especializados por si alguien os orienta mejor.
      https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=51188&lng=ES

      Mucho mucho ánimo!
      Un abrazo

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